协和神经肿瘤专栏
第98期
著述标题：儿童、青少年和年青成东谈主华夏发性错配开采残障胶质瘤的情况：一项多部队盘问
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，儿童、青少年和年青成东谈主华夏发性错配开采残障胶质瘤的情况：一项多部队盘问于2025年1月发表在The Lancet Oncology。
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本项盘问发现，原发性错配开采残障在儿童、青少年和年青东谈主的胶质瘤中比往常报谈的更常见，在特定的分子亚群中富集，而况 与不良预后谈判。 准确的检测、基因检测、通过监测进行早期会诊以及实行免疫调整可能会 普及这些患者的活命率。
这项盘问旨在详情原发性错配开采残障（MMRD）在儿童、青少年和年青东谈主神经胶质瘤中的进程和影响。这项盘问 初次形容了原发性MMRD在以东谈主群为基础的部队中的发病率，在高档别胶质瘤中介于3.7%和12.4%之间，而在初级别胶质瘤中低于1%，少突胶质瘤中莫得原发性MMRD。大多量原发性MMRD驱动的胶质瘤是由种系变异引起的，其中50%以上是在林奇详细征的布景下在年青时（0-40岁）发生的，而不是像频繁报谈的那样与CMMRD谈判。
伸开剩余89%原发性MMRD胶质瘤患者的活命成果是当今报谈的 最大范畴部队，明确知道了查验点扼制剂调整对所有年纪段和两种遗传详细征患者的活命均有利处。当今的把柄标明，对具有特定分子改革和临床特征的儿童、青少年和年青成东谈主胶质瘤斡旋实行原发性MMRD筛查，很可能会极地面改革调整模范。
布景
胶质瘤是儿童、青少年和年青东谈主（0-40岁）癌症谈判物化的主要原因。 原发性错配开采残障 （mismatch repair deficiency, MMRD） 是一种泛癌机制，是导致包括胶质瘤在内的多种癌症发展的主要癌症驱出发分。MMRD是由四个错配开采基因（MSH2、MSH6、MLH1或PMS2）之一的改革引起的，导致卵白质抒发枯竭或卵白质功能阻遏，从而导致DNA 复制流程中的失实。MMRD导致点突变和微卫星插入或缺失的集中，从而酿成独到的基因组特征和近乎精深的高突变。 由于其独到的肿瘤发盼望制，MMRD 癌症对传统化疗产生耐药性，如替莫唑胺，但对免疫查验点扼制剂有反馈。
MMRD 可分为原发性和继发性。胶质瘤中的继发性 MMRD 频繁是在替莫唑胺调整流程中出现的克隆取得性耐药的成果。原发性 MMRD 可因胶质瘤发生流程中取得的致病变异而在体外发生，也可因四个错配开采基因之一的致病种系变异而发生。这些致病性种系变异会导致两种癌症易感详细征之一：体质性 MMRD（CMMRD）或林奇详细征（Lynch syndrome）。
原发性 MMRD 在儿童、青少年和年青东谈主神经胶质瘤中的规模和影响仍未得到充分盘问。 这项盘问旨在详情原发性 MMRD 在儿童、青少年和年青东谈主神经胶质瘤中的进程和影响。
模范
这是一项针对儿童、青少年和年青成东谈主（0-40 岁）原发性 MMRD 胶质瘤的记忆性分析。基于东谈主群的多伦多部队包括加拿大安大致省多伦多市病童病院的 18 岁以下儿科患者（TOR-Ped，采集时分为 2000 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日）以及成东谈主中心的 18-40 岁青少年和年青成东谈主（TOR-AYA，采集时分为 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 6 月 30 日，来自 Sunnybrook Health Sciences Centre、University Health Network 和 Unity Health）。好意思国田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童盘问病院（SJ，2015-21 年）和儿童脑肿瘤汇集（CBTN，1981-2021 年）的胶质瘤儿科患者构成了两个孤苦的考证部队。
原发性 MMRD 神经胶质瘤界说为在初步会诊时证实出枯竭错配开采功能的肿瘤。哄骗功能基因组学器具评估胶质瘤亚群华夏发性 MMRD 的患病率和种系影响。为了评估原发性MMRD对调整和总活命期的影响，盘问东谈主员对接受免疫调整的原发性MMRD胶质瘤患者进行了Kaplan-Meier臆测。
成果
盘问共纳入了 1389 例胶质瘤。有 34 例不雅察到原发性 MMRD（2-5%，95% CI 1.7-3.4）。 在所有部队中，初级别和高档别肿瘤的发病率各异很大（图1），高档别胶质瘤华夏发性MMRD的总发病率介于3.7%和12.4%之间（483例中有30例；6.2%，95% CI 4.2-8.7），而在初级别胶质瘤中低于1%（899例中有4例；0.4%，0.1-1.1；χ2老练，P<0.0001）。在以东谈主群为基础的多伦多部队中，在高档别胶质瘤中，原发性MMRD在儿童（113例中的14例；12.4%，6.9-19.9）比在青少年和年青成东谈主（188例中的7例；3.7%，1.5-7.5；χ2老练，P=0-0087；图1A）中更为常见。在儿童初级别胶质瘤（n=682）中，唯有一个肿瘤被会诊为原发性MMRD（图1B）。
图 1. 儿童、青少年和年青东谈主胶质瘤的原发性 MMRD 患病率
（A） 高档胶质瘤。（B） 初级别胶质瘤。红点代表原发性 MMRD，蓝点代表 MMRP。CBTN=儿童脑肿瘤汇集。MMRD=错配开采残障。MMRP=错配开采才气。MSI=微卫星不踏实性。SJ=圣犹达儿童盘问病院。TOR-AYA=多伦多青少年和年青成东谈主部队。TOR-Ped=多伦多儿科部队。
原发性 MMRD 在初级别胶质瘤中十分淡薄。在儿童中，唯有一例（1/487；0.2%，95% CI 0.005-1.1）BRAFV600E 多形性黄细胞瘤是原发性 MMRD，该肿瘤连忙转换为高档别胶质瘤。在青少年和年青成东谈主初级别胶质瘤（n=209）中，莫得少突胶质瘤佩戴原发性MMRD（33例中莫得），彩娱乐而2例IDH突变星形细胞瘤佩戴原发性MMRD（121例中有2例；1-7%，0.2-5.8；图2）。
在儿童高档别胶质瘤中，在 8个IDHmut高档别胶质瘤中的 5 个 （62.5%，24.5-91.5） 中不雅察到原发性 MMRD，这些胶质瘤齐佩戴TP53 突变。在 IDHwt 和 H3wt儿童胶质瘤中，在 61个佩戴TP53 突变的肿瘤中的21个（34.4%，22.7-47.7）中不雅察到原发性 MMRD。在青少年和年青成东谈主高档别胶质瘤中，H3mut胶质瘤（15例中无1例）或少突胶质瘤（31例中无1例）中未不雅察到原发性MMRD，而在佩戴致病性TERT驱动子变异、7号和10号染色体改革或两者兼有的分子胶质母细胞瘤中也很稀有（39例中有1例；2-6%，95% CI 0-1-13-5；图2B）。然则， 原发性MMRD在这一年纪组的其他胶质母细胞瘤中常见（32例中有6例；18.8%，7.2-36.4），尤其是在佩戴致病性TP53变异的胶质母细胞瘤中（15例中有5例；33.3%）。总体而言，在所有胶质瘤中，少突胶质细胞瘤不存在 MMRD（67 例中莫得），而 BRAFV600E（110 例中有 1 例）和组卵白突变驱动的胶质瘤（150 例中有 1 例）则很稀有。
图 2.原发性 MMRD 在神经胶质瘤分子亚群中的患病率
（A） 儿童（18 岁以下）的原发性 MMRD。（B） 青少年和年青成东谈主（18-40 岁）的原发性 MMRD。
对41例有分子数据的原发性MMRD胶质瘤中的40例进行了详备的基因组分析，成果知道MMRDness评分较高但存在异质性（图3）。特定基因分析标明，TP53（40 个基因中的 34 个，85.0%）、其他高靶向RAS-MAPK 通路基因（40 个基因中的 26 个，65.0%）（包括 FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR 和 NF1）、DNA 团员酶基因（34 个基因中的 13 个，38.2%）和 IDH1（40 个基因中的 7 个，17.5%）中的次要致病驱动变异较多。比较之下，儿童、青少年和年青成东谈主胶质瘤中常见的致病变异，如H3（40个中的1个，包括Lys27Met和Gly34Arg）和BRAFV600E（40个中的1个）在原发性MMRD部队中并不常见。值得戒备的是， IDH1突变与POLE或POLD1突变互相摈斥，这标明MMRD胶质瘤的发生有不同的路线。在所有亚型中齐不雅察到了继发性RAS-MAPK变异（图3）。
图 3 MMRD 神经胶质瘤的分子概况
错配开采缺失暗示免疫组化知道错配开采卵白缺失或错配开采基因的致病变异。其他 RAS-MAPK 基因包括其他非 BRAF 致病变体（FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR 和 NF1）。
在35例原发性MMRD胶质瘤中，33例（94.3%）的病因是种系遗传，其中大多量变异发生在林奇详细征患者中（33 例中的 20 例，60-6%；图 4A-B）。大多量林奇详细征患者的神经胶质瘤佩戴 MSH2 或 MLH1 的致病性种系变异（66 例中有 53 例，占 80.3%），而 CMMRD 患者的神经胶质瘤大多佩戴 PMS2 的致病性变异（165 例中有 112 例，67.9%；P<0.0001；图 4C）。林奇详细征胶质瘤的发病年纪（中位数16.0岁，规模4.2-68.0，IQR 12.4-28.3）晚于CMMRD（中位数10.0岁，规模1.7-39.0，IQR 7.0-13.5；P<0.0001；图4D）。
图 4.种系驱动的原发性 MMRD 神经胶质瘤的特征
（A） 盘问中所有组群胶质瘤的种系与体细胞原发性 MMRD。（B） 两种癌症易感详细征（林奇详细征和 CMMRD）在种系 MMRD 佩戴者中的比例。（C）每种癌症易感详细征中四种突变错配开采基因的比例。两个详细征之间的比例有成见各异 （D）种系MMRD癌症易感详细征患者胶质瘤会诊的年纪散播。
在 IDHwt 高档胶质瘤（n=185，图 5A）中，与 MMRP 现象（14-0%；9.4-21.1；log-rank p=0.19）比较，原发性 MMRD 现象对总活命期（38.1%；95% CI 20.8-69.7）无权贵影响。 在IDHmut高档别胶质瘤（n=67）中，与MMRP胶质瘤（53-9%；41.6-69.8；log-rank p<0.0001；图5B）比较，原发性MMRD高档别胶质瘤在化放疗后的总活命率成见较低（17.9%，95% CI 3.1-100.0）。原发性MMRD是IDHmut高档别胶质瘤儿童、青少年和年青成东谈主收受这些传统模范调整后总活命率较低的量度身分（多变量Cox记忆HR 12-6, 95% CI 2.8-57.5; p=0.0011）。
免疫查验点扼制剂调整权贵普及了儿科患者的5年总活命率，达到45.7%（95% CI 35.1-59.5），而未经免疫查验点扼制剂调整的5年总活命率为11.5%（5.0-26.1）（log rank p<0-0001；图5C）。 在青少年和年青成东谈主中，接受免疫查验点扼制剂调整的5年总活命率为47.5%（95% CI 23.9-94.4），而不接受免疫查验点扼制剂调整的5年总活命率为0%（log-rank p=0.063；图5C）。通常，免疫查验点扼制剂调整可将CMMRD患者的5年总活命率从10.9%（95% CI 4.6-25.9）普及到44.7%（32.7-61.1；log-rank p<0.0001）。在林奇详细征患者中，接受模范化放疗的患者5年总活命率为0%，而接受免疫查验点扼制剂调整的患者5年总活命率为42.8%（95% CI 26.5-69.1）（P=0.28；图5D）。 在多变量分析中，使用免疫查验点扼制剂调整是活命率普及的惟一权贵量度身分（HR 0-4，95% CI 0.3-0.7；P=0.0017）。
图 5.Kaplan-Meier 对患有高档别胶质瘤的儿童、青少年和年青东谈主总活命期的臆测
（A） MMRD 和 MMRP IDHwt 高档别胶质瘤的总活命期。（B）原发性 MMRD 和 MMRP IDHmut 高档胶质瘤的总活命期。（C） 按患者年纪（儿童[年纪小于18岁]或AYA[18-40岁]）分层的原发性MMRD胶质瘤中免疫查验点扼制剂与化疗的比较。（D） 按癌症易感详细征（林奇详细征或CMMRD）分层的原发性MMRD胶质瘤中免疫查验点扼制剂与化疗放疗的比较。
本期译者
北京协和医学院医学培养气象改造试点班2021级博士 李一林
本期编审
北京协和病院神经外科主任医生 王裕副莳植彩娱乐专线，医学博士、留好意思博士后
发布于：北京市