CYL699.VIP 聂广军：精确寄递，责任必达，纳米机器东说念主开启药物送递的新计谋

用纳米机器东说念主精确靶向定位疾病病灶，再绽放开关定点送药，齐备药物的精确寄递。让科幻场景走向践诺，中国纳米机器东说念主的今天与改日。

聂广军

国度纳米科学中心 酌量员 博士生导师

中国抗癌协会纳米肿瘤学专科委员会 主任委员

中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗手艺分会 会长

我是聂广军，来自于国度纳米科学中心，咱们在作念基础酌量的时候，其实亦然在解任我方内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变，卓著是它把我方变得卓著小的时候，钻到了铁扇公主的肚子内部。我在想如果我能够形成很小我，望望真确切东说念主体内发生了什么神奇的进程，是不是不错用小我来调整人人的疾病。

有相似想法的不单是是我，好意思国著明的物理学家理查德•费曼，他有一个相称进军的演讲《There's Plenty of Room at the Bottom》，指的在纳米圭表上不错有好多挑升想的事情发生。他建议来，如果改日咱们东说念主类调整疾病，无谓像现时就吃一派肠溶片，比如说12小时缓释长效，咱们不错让吞到体内纳米机器东说念主四肢咱们外科大夫，发现咱们的病灶，然后作念个小手术来把疾病治好，它就从眼泪或者从什么路线从体内出来，这便是其时科学家的一个科学幻想。其时在上世纪五十年代，他说：“咱们还齐备不了，关联词我把这个留给改日的东说念主类，改日的科学家。”

人人知说念新药研发是一个相称漫长的进程，并且濒临好多挑战。现时咱们临床上药物主若是化学药物和生物药，关联词现时齐濒临着药物研发中的瓶颈，比如说咱们的化学药粗略是从好多的，成百万的化合物里去筛选，然后再优化，当咱们优化的时候会顾了左，顾不了右，顾了药效，顾不了代谢，是以这里边曲直常难的事情。

另外人人知说念最近由于寄递手艺的跨越，咱们本来不成成药的核酸，现时也能成药了，比如咱们在新冠疫情里人人看到的mRNA疫苗，关联词这些生物分子本人，是不成够在体内万古候存在的，也过不了生物樊篱，没法成药。纳米手艺为代表的交叉学科的快速发展，为咱们新药研发注入了新的一个能源。

人人知说念纳米是一个圭表，但纳米却不单是是一个圭表。人人看这张图，从原子到分子，到分子采集体，再到细胞内的卵白核酸等等，一齐进取，这里边有个关节的圭表便是1~100纳米，这个鸿沟内便是体内产生了，具有明确功能的卵白质，包括一些细胞器等等。是以咱们说在纳米圭表上，在物资科学层面，它是从无功能到有功能的一个关节的圭表节点。在人命全国内部，它是从无人命到有人命的关节的临界点。昔日几十年里边，东说念主类在以纳米手艺为代表的前沿手艺里边取得的快速发展，咱们对微不雅全国的认识和主管才略有了权贵的增强。

这里边人人不错看到好多的这种超鉴识的成像，比如说在微纳圭表上头不错看到原子、分子；并且更主要的咱们有了主张去操控这些分子，让它按照咱们东说念主类的设计拼装要素子采集体，或者是从宏不雅上越来越小，跟咱们现时说的微纳加工手艺，用来复古芯片的手艺，齐是仰仗于咱们东说念主类对微不雅全国的认识和操控才略。

人人时常会听到现时咱们有东说念主形机器东说念主、机器狗，可能还有一些机器蜂、机器鸟。咱们临床上用的一个便是口服的狭窄的机器，不错通过肠说念看咱们胃肠里边发生病变，它再从消化说念排泄出来，这个仍是是在小型机器东说念主方面，取得了进军的跨越。

2023年8月14日，网友钟某在网上说了这么一件事儿。

但人人想过莫得，当咱们把制备的精度再晋升，作念到微米，纳米圭表上头会发生什么事情？咱们前边掂量的这些能够口服的，能够作念手术的外科机器东说念主，是不是就不错产生了？是以咱们讲纳米机器东说念主，其实是在残害咱们东说念主类制备的极限，是东说念主类制造的另外一个巅峰，可能是被东说念主类能够去制造、更始，能够使用的最小的智能体。

咱们团队昔日这些年一直围绕着一个想法，若何愚弄纳米机器东说念主这样一个相称好的意见，能够把它真确切活体里边展现出来优良的性质。咱们尝试了险些统共的，能找到的纳米材料，终末发现最佳的材料居然是组成咱们东说念主体遗传物资的DNA。人人可能想知说念为什么DNA是咱们最佳的物资？DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的，这四个碱基两两互补配对，就得到了相称可控的，一个操控物资结构的技能。另外DNA便是咱们东说念主体的物资，是以当咱们制备一个DNA纳米机器东说念主，完建树业责任，在体内不错被代谢，这样干完活就形成了养分物资，这曲直常好的事情。

咱们就制备了一个卓著薄的纳米结构，便是一个纳米圭表的结构，长90，宽60的一个片层结构。咱们把在生物体内一个功能卓著广漠凝血酶，锚定在上头，就不错通过这个片状结构，把它卷起来形成一个管状结构，作念成纳米管，便是咱们说的DNA机器东说念主，在体外制备完之后给到体内。人人可能说为什么咱们要作念凝血酶？人人知说念凝血酶是咱们东说念主类制备的最早的，用在临床上的一个生物药，现时用的时候主若是外科大夫在病东说念主出血的时候，把凝血酶撒到出血点上头止血的，关联词从来莫得一个东说念主能够把凝血酶，四肢调整性药物打到体内，让它推崇凝血作用，这是咱们向科技费事发出的挑战。

人人看到在电镜底下，一个小片层，上头四个小白点代表四个酶，卷起来成为一个管状结构，人人在宏不雅上蓄意的这些理念，齐不错在显微镜下看到。这个是咱们制备的纳米机器东说念主的一个就业道理，它在体内轮回的时候包裹得很好，卵白酶是不会表现的，只须当它找到了肿瘤特异性的分子象征物才能够绽放，暴透露来内部的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓，血栓缓缓放大之后就把肿瘤血供澈底堵住了，这样就真实的齐备了肿瘤养分的澈底阻断。人人不错遐想，这个情况下肿瘤就会饿死了，并且咱们作念了多样千般的实验，在好多的动物模子里评释它是安全灵验的。

咱们也模拟了肝脏的血供进程，把机器东说念主打到体内，它就不停在体内轮回，只须它找到了它需要找的分子对，才能够发生改变构象的进程，暴透露来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对平素组织，因为它莫得肿瘤特异性的分子象征，就不推崇作用，这是咱们蓄意的一个理念，用一个相称形象的说法给人人展示。

在酌量肿瘤进程中，其实咱们还发现肿瘤本人，是一个相称高凝的气象，好多的肿瘤内部齐有小的微血栓，是以这些微血栓便是种子，咱们把刚才的进程，通过纳米手艺给它放大，平正便是，第一个能够对平素组织莫得影响，因为平素组织莫得血栓。这个放大进程不错产生一个所谓的原位的自放大效应，它只在血栓部位放大，这样的话咱们就不错更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有好多的化疗药物，是以当我把化疗药物和凝血连起来之后，它就会对肿瘤产生更广漠的作用。人人不错想一下，我用两种风光去打击一个敌东说念主，这两种风光一加成之后，敌东说念主变得卓著脆弱，是以这个时候化疗药用少量点，就会起到四两拨千斤的作用。

跟着咱们就业进展，咱们也在不停的迭代优化，作念愈加玄妙的，愈加powerful的纳米机器东说念主。咱们作念了一个四面体的小结构，它本人有点刚性、弹性，咱们就把凝血酶的一个分子，通过这个分子的触手，把它锚定在里边，外边留了一个长尾巴，这个长尾巴便是引线开关。把小机器东说念主放在体内之后，当长尾巴一朝和肿瘤微环境里边的PD-L1（PD-L1这是现时相称进军的一个肿瘤免疫的靶点）一勾搭之后，彩娱乐合作加盟飞机号@yy12395这个小结构就像个弹弓一样，把里边的酶开释出来了，并且这个进程曲直常快的，一勾搭就开释出来，效用是百分之百的；如果迟缓绽放，这里边会有好多的不可控的进程，关联词一个快速进程会让效用百分之百的发生。人人看到这里边咱们就把免疫调整和血供调整相接起来了，这是现时临床上一个相称进军的标的。

咱们经过了粗略有十几年的极力，也取得了一些学术界的小小认同，著作发表的同期，得到学术界的好多著明杂志的亮点报说念。他们齐认为咱们发展这种新颖的纳米机器东说念主，这种小的结构，代表着东说念主类关于改日药物蓄意的一个新的模式。这里边咱们也取得了一些小的成绩，包括咱们在2018年取得了中国科学十猛进展，2020年取得北京市当然科学一等奖等等。

咱们愚弄的分子搭积木的步调，按照咱们东说念主类科学家的设计，不管你需要一个靶向肿瘤的模块，载药的模块，如故驱动模块，不错按照你我方的逸想去蓄意。卓著像咱们小时候搭积木。

在2021年，好意思国的《科学》杂志向全全国公布了新一期的125个科学实验费事，初度在东说念主工智能限制里边，把可打针的抗病机器东说念主，改日什么时候会成为践诺，四肢一个进军的科知识题建议来。它援用了两个就业，一个是咱们团队的就业，一个是加拿大团队就业。

底下给人人换一个标的咱们愚弄身体内的，当然的人命体若何来作念纳米机器东说念主的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜相片，这个菌跟平素菌不一样的是上头有好多小的颗粒，便是咱们用磁性的铁纳米颗粒象征菌，让它具有磁反馈。咱们给菌放在磁场里边，它会按照磁场的能源去通顺。另外当我把磁场的强度晋升之后，还和会过磁热变调把细菌裂解，能够匡助咱们调整疾病。咱们前期对它进行更始，让它去负载了一些能够抗肿瘤药物，这样的话这个菌就形成了抗肿瘤的一个火器。

右边这张图是几个菌在通盘的，其实这些小的纳米机器东说念主，亦然在通盘就业的，四肢一个团队通盘就业，这样话效用更高。下边有一张图给人人展示的，便是咱们制备的细菌纳米机器东说念主，和智能的机器曲直常像的，它既有领受信号（sensing signal）同期还不错把收货的信号进行加工、措置、反馈，终末一个output，是以这个我以为某种道理道理上说更像纳米机器东说念主，是细菌纳米机器东说念主。

这个菌有啥平正？我把小鼠放在磁场里边，然后给它加磁场之后，小鼠里边这些菌就会按照磁场标的去跑，我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。人人看到右边这张图便是小鼠的组织里边，亮的荧光部分代表细菌富集的方位，这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位推崇作用。推崇什么作用？一朝晋升磁场的功能功率，它就把细菌裂解，开释出来好多的这种细菌的裂解物。这里边咱们东说念主体的免疫细胞发现这块有特地，就跑到这来，匡助细菌的药物通盘把肿瘤断根掉，这是一个愚弄了身体内的功能推崇的作用。咱们有好多的实考评释，愚弄这样一个磁性的菌，不错产生很强的肿瘤调整作用。比如说人人看到的每一条线，便是一个小鼠的这种生计，每一条线升高代表着肿瘤长起来了，每掉下来一个线代表死了一个小鼠，咱们调整之后，小鼠的这种肿瘤的调整效用得到极大的晋升。

有了前边这个就业，咱们又往前走了一步，咱们发现其实细菌相称神奇，不单是不错带上一个磁性的铠甲，细菌本人也会分泌好多道理的物资。比如说咱们发现的细菌不错分泌好多的囊泡结构，愚弄性囊泡结构颖异什么？咱们不错让咱们肠说念的菌，通过分泌小囊泡穿过肠上皮，作用到肠上皮下边的免疫细胞，来激活免疫进程。

平时疫苗打的时候打到胳背下边，只须周围隔壁的淋巴结被激活，关联词咱们体内卓著是肠说念里边，还有好多免疫细胞，老例的这种步调是不成激活的。咱们不错给这个东说念主吃了一个菌，让菌通过口腔到达肠说念之后，在肠说念原位开释出好多的小膜泡，这些膜泡本人很小，就容易穿过咱们肠上皮的樊篱，作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞，这个是一个以前从来莫得东说念主齐备了的功能。

咱们用一些荧光象征不错评释，如果菌不分泌膜泡，它险些不可能穿越肠上皮，关联词有了膜泡之后，它不错产生几十倍的加多，会让膜泡到达咱们肠的上皮里边，通过樊篱。咱们如故以抗肿瘤的调整为例，咱们看到如果小鼠不去调整或者调整的效用不好，不错看到它们的肺上头有好多的肿瘤挪动灶，每一个小点代表一个黑的挪动灶，这是玄色素瘤。调整之后看到相称干净的，险些大部分90%的肿瘤被禁锢住了，是以这阐发只是愚弄口服细菌的主张，愚弄细菌原位生成这些小的机器东说念主，就不错抗肿瘤的原位助长和挪动，这还曲直常道理的一个不雅察。

另外咱们也发现这些细菌膜泡，不单是能够抗肿瘤，当咱们在给小鼠提前打少量细菌分泌膜泡之后，发现它能够更始咱们骨髓的造血干细胞，让它们发陌生化，谱系分化，让它倾向于抗肿瘤的进程。这让我发现本来咱们作念的就业里边，有很大一部分是因为这些膜泡本人，挽救了东说念主体的先天免疫的功能，来推崇了抗肿瘤活性。

咱们愚弄合成生物学的手艺，愚弄咱们仿生的步调，愚弄自然的生物体细菌进行更始，不管是用细菌的裂解物，如故用细菌分泌的囊泡，来四肢新一代调整疾病的一个新的技能。咱们对人命的蓄意，其实是存在无尽尽的可能性的，咱们不错去蓄意更始，以致再行合成一个新的人命体。这个标的其实现时咱们仍是开动了临床酌量，和咱们临床的合营者李宁院长和王书航汲引，现时在医学院肿瘤病院仍是有二十个病东说念主入组，用咱们发现的这种新的纳米机器东说念主，去调整肿瘤病东说念主的手术后的复发挪动，咱们仍是不雅察到了一些积极的景色。

另外咱们也不雅察到其确切肿瘤病东说念主里边，大大齐病东说念主他们的免疫系统仍是得到了压制，是以现时想挽救这些东说念主的免疫系统，来抗拒肿瘤是需要更多的极力。是以这里边咱们在不停的在优化迭代，但愿能够让咱们的手艺尽早的用到临床上。

在咱们国内还有好多的优秀科学家作念了近似的就业。比如说咱们纳米中心的丁宝全本分，他们愚弄近似的结构，DNA的片状结构，发展成为一个抗肿瘤疫苗，去把不同的抗原佐剂整合在通盘，去调整肿瘤疾病。还有咱们南京邮电大学的汪联辉校长，他们也制备了一个近似的结构，去发现体内的血栓，用纳米机器东说念主溶栓，来产生对心血管系统疾病的调整，我以为这里蕴含了丰富的改日不错挪动的后劲。

另外咱们国度在纳米药物这方面，不单是在我说的标的里边，在好多的其他标的，比如说药物的宏量制备，微环境的调控，以及药物的缓释等方面，制备了好多先进的体系。这里边蕴含了好多的交叉学科共同的极力，我今天讲到的，还莫得讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。虽然咱们要把纳米机器东说念主，形成真是在临床上能治病的，新的药物面貌还有好多的挑战。除了传统的药物研发挑战除外，还有针对纳米机器东说念主本人的，比如说如安在体内驱动它们到达疾病病灶部位，若何让它们穿过这样多生物樊篱，到达比如说肿瘤细胞里边等等。

虽然里边还有一个相称进军的问题，便是生物安全性的问题。人人知说念咱们治病的同期还要保险治病的安全。咱们纳米中心昔日二十多年里边，有两位相称进军的科学家，赵宇亮院士和陈春英院士，他们两个东说念主在纳米药物安全性，包括纳米卵白冠方面作念了相称多的就业，为咱们后边药物研发挪动奠定了相称好的基础。

其实咱们东说念主类社会的发展，便是一部药物发展的历史。药物的研发保证了咱们东说念主类的健康，并且改日咱们东说念主类但愿越来越健康，减少疾病的灾难。我以为纳米机器东说念主手艺四肢一个新式的手艺，会在不久的改日，在好多限制为东说念主类健康作出孝敬。