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彩娱乐官网 荣达儿出现牛奶咖啡斑，胚系基因检测援助会诊！着重MMR突变激励的癌症易理性详尽征
发布日期：2024-10-16 17:08 点击次数：151
错配建设（MMR）弱势可导致结构性错配建设弱势（CMMRD）详尽征和林奇详尽征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型关系，其中包括各式脑肿瘤。时常彩娱乐官网，与林奇详尽征关系的肿瘤在成东谈主中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD详尽征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这频频给CMMRD详尽征的会诊带来穷苦。
商议者在两年时间内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳病院（4例）和香港儿童病院（1例）说明了5例佩带错配建设（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。商议者回来了这些患者的临床特征，并与文件中的详备刻画进行了对比。在4例患有CMMRD详尽征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有初级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。惟一1例LS患者在10岁时被会诊出患有髓母细胞瘤。就CMMRD详尽征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为荣达突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD详尽征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤家眷史。当今，导致CMMRD详尽征和LS的MMR基因荣达突变的发源和机制仍不解确。在本商议中，4例CMMRD详尽征患者自出身起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。商议者总结了几种CALM关系遗传详尽征，并留神强调了它们在临床特征方面的各异。这有助于鉴识不同类型的CALM关系遗传性详尽征，有助于减少会诊延误。
张开剩余90%特出半数的CMMRD详尽征和LS患者并无癌症家眷史；因此，即便家眷史呈阴性，也不可舍弃罹患CMMRD详尽征和LS的可能性。当荣达儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性详尽征的典型特征）时，更好的会诊设施是进行基因检测，以便尽早舍弃关系风险。是以，专揽胚系基因检测，并连合临床表型不雅察，关于确诊由MMR基因突变激励的癌症易理性详尽征至关伏击。
将胚系基因检测与癌症中的检测指征继续合，约略擢升由MMR基因突变导致的癌症易理性详尽征的会诊准确性； 牛奶咖啡斑的花式特征十分伏击，它能让咱们警惕不同的遗传性癌症详尽征，比如结构性MMR弱势详尽征和1型神经纤维瘤病，这两种病症可能彼此相似； 通过胚系突变谱识别特定的遗传性癌症详尽征，不错匡助咱们通过胚系基因检测来笃定患者的癌症易理性，从而作念出临床决策； 癌症易理性影响患者过甚家庭成员。对特定胚系突变的知道可能有助于个体化监测、早期会诊以致摄取注重要领来注重癌症的发生。商议配景
CMMRD详尽征和LS均为遗传性癌症详尽征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易理性、肿瘤谱及良性进展等诸多方面存在各异，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD详尽征关系的恶性肿瘤时常在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不外，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为萧瑟。患有LS的个体时常在40岁之前不会患癌。LS的记号性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为萧瑟。
病例展示
本综述共纳入了5例佩带MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月技巧，4例患者在香港大学深圳病院确诊，1例在香港儿童病院确诊。表1从确诊年纪、初度患肿瘤年纪、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及家眷史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD详尽征患者的平均年纪为6岁（限制为2至11.75岁）。统共患者自出身起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者初度出现肿瘤的平均年纪为4.77岁（限制为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。然则，CMMRD详尽征导致的遗传易理性会诊平均年纪为5.38岁（限制为2个月至11.58岁），频频要比及肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者初度出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD详尽征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在初度确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有初级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同期还患有肺动脉褊狭和一度房室传导荫庇。该例LS患者并发髓母细胞瘤。
表1
在基因突变方面，CMMRD详尽征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为荣达突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD详尽征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤家眷史呈阳性。在LS患者家眷的昔时四代东谈主中，有12例患恶性肿瘤，共不雅察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成东谈主大脑肿瘤、1例年青成东谈主胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。
讨 论
MMR基因胚系突变可能激励多种遗传性癌症详尽征，包括CMMRD详尽征、LS以过甚他病症。当今已知有四种与临床关系的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD详尽征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性面貌遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD详尽征家眷中，PMS2突变的发生率特出60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。相悖，LS突变的散布情况则相悖，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大浩荡情况下，CMMRD详尽征从父母遗传而来，MMR基因的荣达变异较为萧瑟。
本商议的病例1患有由MSH6基因荣达致病性突变导致的CMMRD详尽征，这种情况并不常见。在昔时几年中，固然对荣达突变张开了庸碌商议，但关于CMMRD详尽征中MMR基因荣达突变的发源和发病机制，咱们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD详尽征是一种复杂的遗传性癌症详尽征。应进一步开展商议，以笃定该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而佩带MMR致病性突变。
不同的突变基因频频与不同的肿瘤关系。初度患肿瘤的年纪也有所不同。在CMMRD详尽征患者中，平均而言，佩带PMS2突变的患者初度患肿瘤的年纪为10岁，佩带MSH6突变的患者为7.5岁，佩带MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者比拟，佩带PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于佩带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。关于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是佩带MSH2和MLH1突变的患者。
CMMRD详尽征是一种儿童期癌症易感详尽征，初度肿瘤发病时常在生命的第一个十年。平均发病年纪为7.5岁（限制为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD详尽征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD详尽征关系的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报谈，彩娱乐官网这些脑瘤的临床特征、组织病理学进展和分子遗传学特征仍有待明确。
与LS关系的肿瘤，如直肠癌，可发生在年青成年东谈主及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感详尽征，初度患癌时常在40 - 50岁之间。LS关系肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆谈、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠谈肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的萧瑟特征，预计毕生发病风险为1% - 6%。关于LS患者而言，在儿童期或后生期被会诊出患有髓母细胞瘤的情况更为萧瑟（表2）。在本商议中，病例3在10岁时被会诊为髓母细胞瘤，是当今报谈的少量数病例之一。病例4被会诊为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被会诊为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD详尽征中王人极为萧瑟。需要更多商议来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的关联。
表2
患有CMMRD详尽征的患者在一世中可能罹患不啻一种肿瘤。近期商议标明，18岁时的积累患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时间内出现第二种肿瘤，临床医师也应赐与怜爱，这凸显了对CMMRD详尽征患者进行肿瘤监测的伏击性。Tabori等东谈主保举以下CMMRD监测决议：自出身起每6个月进行一次血惯例查抄；1岁起每6个月进行一次腹部超声查抄；确诊后每6个月进行一次临床查抄和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜查抄；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜查抄（EGD）；20岁起每年进行妇科查抄、经阴谈超声查抄、子宫内膜吸取活检、尿细胞学查抄及试纸检测。Stoffel等东谈主提出，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜查抄；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD查抄。
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在本商议中，4名CMMRD详尽征患者自出身起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性详尽征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD详尽征的平均会诊延长时间为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因家眷癌症病史，在出死后2个月就赢得会诊，并通过基因检测确诊。然则，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于家眷病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD详尽征的会诊延长了13年。
大浩荡CMMRD详尽征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同进度的色素千里着；然则，浩荡CMMRD详尽征患者在出身时并未被识别出来。本体上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，擢升临床医师对不同牛奶咖啡斑花式及遗传详尽征的鉴别会诊知道尽头伏击。
由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD详尽征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤进展与NF1相似，这些疾病的会诊很容易轻侮。关于LS患者，首个肿瘤时常在成年期出现，且患者很少有良性皮肤进展，这频频导致会诊的永劫期延误。莫得癌症家眷史也会导致会诊延长。CMMRD详尽征和LS均为肿瘤易感详尽征，但部分患者可能毕生不患肿瘤。张等东谈主对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症家眷史。因此，如若先证者家眷中莫得其他肿瘤患者，时常不会磋商进行胚系基因检测，会诊可能会延长到肿瘤发生。
此外，CMMRD详尽征并壅塞易会诊。直到2021年，海外共鸣使命组的巨匠才初度制定了CMMRD详尽征的七条会诊圭臬。在这七条会诊圭臬中，四条可看成CMMRD详尽征的有劲左证，三条为中等进度左证。这些圭臬由三个部分组成：（I）MMR胚系检测效果；（II）援助查抄；（III）临床进展。鉴于基因检测可能无法提供有用信息，援助查抄和临床进展存助于确诊。援助查抄设施包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不雄厚性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测继续合、体外建设锤真金不怕火，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本商议的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁泛泛组织中MSH6卵白缺失。CMMRD详尽征的临床会诊可基于一级支属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床进展。
为了借助CALM的花式特征，浅薄对各式可能伴发肿瘤的遗传性详尽征进行鉴别会诊，商议者总结了几种与CALM关系的常见遗传性详尽征，并对关系基因、肿瘤、CALM花式特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM时常在出身时或婴儿早期出现。伶仃性CALM在普通东谈主群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性详尽征关系。NF1是最为东谈主熟知的一种癌症易感详尽征，由NF1肿瘤扼制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，领域平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）领导可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM关系。NF2中的CALM时常领域明晰、扁平、有色素千里着，且频频是单个出现，不太明显。与NF1中的CALM不同，CMMRD详尽征中的CALM旯旮频频不划定或呈锯齿状，而且患者时常还伴有不同进度色素千里着的蒙古斑。
表3
图1
McCune - Albright详尽征是一种极为萧瑟的病症。该详尽征的典型三联征包括色素千里着性皮肤斑块，其花式学散布私有，领域宽大且呈锯齿状，雷同缅因州的海岸线，而况这些斑块很少朝上体魄中线。与NF1基因突变关系的Watson详尽征相通萧瑟。Watson详尽征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉褊狭、才略发育逐渐及身体矮小等临床进展，可能会提醒临床医师磋商该详尽征。Bloom详尽征相通萧瑟，其皮肤病变的本性是露出于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块神色相较于周围区域或深或浅。LEOPARD详尽征，又称多发性雀斑样痣详尽征，是一种尽头萧瑟的遗传性疾病。该详尽征最常见的特征是雀斑样痣，进展为皮肤上充足散布的多个圆形或卵形棕玄色黑点。上述七种遗传性详尽征均有特定的基因变异，关系肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不同花式特征继续合，更易于对遗传性详尽征作念出正确会诊。
CMMRD详尽征和LS分别被以为是儿童期和成年期易患癌症的详尽征。然则，这两种详尽征可能在各个年纪段出现，而况与多种癌症或其他良性进展存关。良性色素千里着性皮肤病变可能会导致CMMRD详尽征与NF1相轻侮。特出半数的遗传性详尽征患者可能莫得这些详尽征的家眷史，而且临床医师可能不了解与CMMRD详尽征关系的CALMs，这可能会导致遗传性详尽征的会诊延长或漏诊。与CMMRD详尽征关系的CALMs与其他遗传性详尽征（如NF1）的皮肤进展存所不同。关于由MMR基因突变引起的癌症易感详尽征的会诊，详尽胚系基因检测、援助查抄和临床表型是很伏击的。
参考文件：
Li CY, Liu AP, Mo S彩娱乐官网, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.
发布于：江苏省